วิสิษฐ์ เตชะธีราวัฒน์ สมัครรับเลือกตั้งเป็นสมาชิกวุฒิสภาจังหวัดเชียงราย ในการเลือกตั้งสมาชิกวุฒิสภาไทยเป็นการทั่วไป พ.ศ. 2543 ซึ่งเป็นการเลือกตั้งสมาชิกวุฒิสภาโดยตรงครั้งแรกในประเทศไทย โดยเขาได้รับเลือกตั้งเป็นสมาชิกวุฒิสภาสมัยแรก จนหมดวาระในปี 2549 ต่อมาได้รับแต่งตั้งเป็นรองนายกองค์การบริหารส่วนจังหวัดเชียงราย

วิสิษฐ์ ลงสมัครรับเลือกตั้งอีกครั้งในการเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรไทยเป็นการทั่วไป พ.ศ. 2562 สังกัดพรรคเพื่อไทย[3] และได้รับเลือกตั้งเป็น ส.ส.สมัยแรก[4] ต่อมาได้รับแต่งตั้งเป็นรองประธานคณะกรรมาธิการ (กมธ.) การพัฒนาการเมือง การสื่อสารมวลชน และการมีส่วนร่วมของประชาชน สภาผู้แทนราษฎร[5] และเป็นรองหัวหน้าพรรคเพื่อไทย[6]